Rasagilin Mylan

Mylan Pharma GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Rasagilin (als Tartrat).

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose Maisstärke, vorverkleisterte Stärke, Weinsäure, Stearinsäure und Talk.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 1 mg Rasagilin.

Aussehen der Tabletten

Die Tabletten sind weiss bis fast weiss, länglich bikonvex, auf einer Seite mit der Prägung «R9SE» und auf der anderen Seite mit «1» versehen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rasagilin Mylan ist zur Behandlung der idiopathischen Parkinson-Krankheit (PK) als Monotherapie (ohne gleichzeitige Levodopa/Decarboxylase-Hemmer-Therapie) und als Zusatztherapie (mit gleichzeitiger Levodopa/Decarboxylase-Hemmer-Therapie) bei Patienten mit End-of-dose-Fluktuationen indiziert.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Rasagilin wird oral in einer Dosis von 1 mg einmal täglich mit oder ohne Levodopa/Decarboxylase-Hemmer-Therapie verabreicht.

Die Einnahme kann mit oder ohne Nahrung erfolgen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Das Präparat sollte nicht bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Vorsicht ist bei der Einleitung der Behandlung mit Rasagilin bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz geboten, da bei diesen Patienten eine veränderte Pharmakokinetik für Rasagilin nachweisbar ist und Nebenwirkungen auftreten können (siehe «Pharmakokinetik - Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei Patienten, deren Leberinsuffizienz von einer leichten zu einer mittelschweren Form fortschreitet, ist Rasagilin abzusetzen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisänderung notwendig.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Rasagilin bei Kindern und Jugendlichen ist nicht empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht untersucht worden sind.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Rasagilin oder einem der Hilfsstoffe der Tablette (siehe «Zusammensetzung»).

Gleichzeitige Behandlung mit anderen Monoaminoxidase-(MAO)-Hemmern oder mit Pethidin (siehe «Interaktionen»). Mindestens 14 Tage sollten zwischen dem Absetzen von Rasagilin und der Einleitung einer Behandlung mit MAO-Hemmern oder Pethidin liegen.

Gleichzeitige Anwendung von Rasagilin und Fluoxetin oder Fluvoxamin (siehe «Interaktionen»). Aufgrund der langen Halbwertszeiten von Fluoxetin und seinem aktiven Metaboliten sollte ein Zeitraum von mindestens fünf Wochen (ungefähr 5 Halbwertszeiten) zwischen dem Absetzen von Fluoxetin und der Einleitung der Behandlung mit Rasagilin eingehalten werden. Mindestens 14 Tage sollten zwischen dem Absetzen von Rasagilin und dem Beginn einer Behandlung mit Fluoxetin und Fluvoxamin liegen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die Johanniskraut enthalten ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).

Mittelschwere bis schwere Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gleichzeitige Anwendung von Rasagilin mit anderen Arzneimitteln

Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilin sollten Antidepressiva mit Vorsicht verabreicht werden (siehe «Interaktionen»; bezüglich Fluoxetin und Fluvoxamin siehe «Kontraindikationen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Rasagilin und Dextromethorphan oder Sympathomimetika, einschliesslich schleimhautabschwellender Mittel zur nasalen und oralen Applikation sowie Mittel gegen Erkältungen, die Ephedrin oder Pseudoephedrin enthalten, wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung von Rasagilin und Levodopa

Da Rasagilin die Wirkungen von Levodopa verstärkt, können durch Levodopa bedingte unerwünschte Wirkungen verstärkt und eine vorbestehende Dyskinesie verschlimmert werden. Eine Dosisreduktion von Levodopa kann diese unerwünschte Wirkung vermindern.

Es ist über hypotensive Wirkungen berichtet worden, wenn Rasagilin zusammen mit Levodopa eingenommen wurde. Aufgrund von vorbestehenden Gangschwierigkeiten sind Patienten mit Parkinson-Krankheit für die unerwünschten Wirkungen einer Hypotonie besonders anfällig.

Dopaminerge Wirkungen

Exzessive Tagesschläfrigkeit (EDS = Excessive Daytime Sleepiness)) und Episoden plötzlichen Einschlafens (SOS = Sudden Sleep Onset)

Rasagilin kann tagsüber Benommenheit, Schläfrigkeit, und gelegentlich Einschlafen während Alltagsaktivitäten verursachen, speziell wenn es mit anderen dopaminergen Arzneimitteln eingenommen wird. Die Patienten müssen darüber informiert und beim Lenken eines Fahrzeuges sowie beim Bedienen von Maschinen während der Einnahme von Rasagilin zur Vorsicht geraten werden. Patienten, die Schläfrigkeit und/oder plötzliches Einschlafen erfahren haben, müssen das Lenken eines Fahrzeuges oder das Bedienen von Maschinen unterlassen (siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).

Impulskontrollstörungen

Impulskontrollstörungen können bei Patienten unter der Therapie mit Dopaminagonisten und/oder dopaminerger Behandlungen auftreten. Seit der Markteinführung hat es ähnliche Berichte von Impulskontrollstörungen mit Rasagilin gegeben. Patienten sollten regelmässig auf die Entwicklung von Impulskontrollstörungen hin überwacht werden. Patienten und deren Betreuer sollten auf die Verhaltenssymptome von Impulskontrollstörungen, einschliesslich zwanghaftem Verhalten, Zwangsgedanken, Spielzwang, verstärkter Libido, Hypersexualität, impulsivem Verhalten, zwanghaftem Geldausgeben, und Kaufsucht, die bei Patienten unter der Therapie mit Rasagilin beobachtet wurden, hingewiesen werden.

Melanom

Während des klinischen Entwicklungsprogramms veranlasste das Auftreten von Melanom-Fällen die Erwägung eines möglichen Zusammenhangs mit Rasagilin. Die erhobenen Daten deuten darauf hin, dass die Parkinson-Krankheit und nicht irgendein spezielles Arzneimittel mit einem erhöhten Hautkrebsrisiko (nicht ausschliesslich Melanome) verbunden ist. Jede verdächtige Hautläsion sollte von einem Facharzt untersucht werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Aufnahme der Behandlung mit Rasagilin bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Interaktionen

Rasagilin soll nicht zusammen mit anderen MAO-Hemmern verabreicht werden, da das Risiko einer nicht-selektiven MAO-Hemmung besteht, die zu hypertonen Krisen führen kann (siehe «Kontraindikationen»).

Rasagilin soll nicht zusammen mit Arzneimitteln, die Johanniskraut enthalten, verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»), da mit schweren Nebenwirkungen zu rechnen ist.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Pethidin und MAO-Hemmern, einschliesslich selektiver MAO-B-Hemmer, wurden schwere Nebenwirkungen berichtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Rasagilin und Pethidin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) sowie trizyklische und tetrazyklische Antidepressiva sind in klinischen Studien zusammen mit Rasagilin verabreicht worden (vor allem Amitriptylin, Trazodon, Citalopram, Sertralin und Paroxetin). Bei gleichzeitiger Anwendung von SSRIs, SNRI, trizyklischen bzw. tetrazyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmern, einschliesslich selektiver MAO-B-Hemmer, sind jedoch schwere Nebenwirkungen berichtet worden. Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilin sollten Antidepressiva daher mit Vorsicht verabreicht werden.

Zur gleichzeitigen Anwendung von Rasagilin und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI)/selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) in klinischen Studien siehe «Unerwünschte Wirkungen».

Die gleichzeitige Anwendung von Rasagilin und Fluoxetin war aufgrund der pharmakodynamischen Halbwertszeit von Rasagilin und der langen pharmakokinetischen Halbwertszeiten von Fluoxetin und seinem aktiven Metaboliten in den klinischen Studien nicht erlaubt. Die gleichzeitige Behandlung mit Rasagilin und Fluoxetin ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Rasagilin und Fluvoxamin war in klinischen Studien nicht erlaubt, da Letzteres ein SSRI ist und ebenfalls (wie Rasagilin) durch CYP1A2 metabolisiert wird (siehe «Kontraindikationen»). Daher ist diese gleichzeitige Anwendung kontraindiziert.

In den klinischen Studien war die gleichzeitige Verabreichung von Rasagilin und Sympathomimetika nicht zulässig. Bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern, auch selektiven MAO-B-Hemmern, und Sympathomimetika ist über Wechselwirkungen zwischen diesen Arzneimitteln berichtet worden. Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilin wird daher die gleichzeitige Behandlung mit Rasagilin und Sympathomimetika, schleimhautabschwellende Mittel zur nasalen und oralen Applikation und Mittel gegen Erkältungen eingeschlossen, nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Auch die gleichzeitige Verabreichung von Rasagilin und Dextromethorphan war in den klinischen Studien nicht gestattet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dextromethorphan und nicht-selektiven MAO-Hemmern ist über Arzneimittelwechselwirkungen berichtet worden. Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilin wird daher die Verabreichung zusammen mit Dextromethorphan nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit Morbus Parkinson, die Rasagilin in Kombination mit einer Levodopa-Dauermedikation erhielten, wurde keine klinisch signifikante Wirkung von Levodopa auf die Clearance von Rasagilin beobachtet.

Studien in-vitro haben gezeigt, dass Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) das hauptsächlich für die Verstoffwechselung von Rasagilin verantwortliche Enzym ist. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rasagilin und Ciprofloxacin (ein CYP1A2-Hemmer) nimmt die AUC von Rasagilin um 83% zu. Die gleichzeitige Gabe von Rasagilin und Theophyllin (ein CYP1A2-Substrat) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik dieser beiden Substanzen. Folglich können wirksame CYP1A2-Hemmer eine Wirkung auf die Plasmaspiegel von Rasagilin haben und sollten mit Vorsicht angewendet werden.

Studien in-vitro haben gezeigt, dass Rasagilin in therapeutischen Konzentrationen nicht zu klinisch signifikanten Interferenzen mit Substraten von Cytochrom-P450-Isoenzymen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP4A) führt.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rasagilin und Entacapon war die Clearance von oral appliziertem Rasagilin um 28% erhöht.

Tyramin/Rasagilin-Wechselwirkung: Die Ergebnisse von vier Tyramin-Expositionsstudien (an freiwilligen Probanden und Parkinson-Patienten) und die Messergebnisse einer nach den Mahlzeiten zuhause durchgeführten Blutdruckkontrolle (von 464 Patienten, die über sechs Monate ohne Tyramin-Einschränkungen mit 0.5 oder 1 mg Rasagilin pro Tag bzw. Placebo als Zusatztherapie zu Levodopa behandelt wurden) sowie die Tatsache, dass in klinischen Studien, die ohne eingeschränkte Aufnahme von Tyramin durchgeführt wurden, keine Tyramin/Rasagilin-Wechselwirkung mitgeteilt wurde, zeigen, dass Rasagilin ohne besondere diätetische Massnahmen im Hinblick auf die Aufnahme von Tyramin mit der Nahrung angewendet werden kann.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten und/oder die postnatale Entwicklung.

Rasagilin soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.

Stillzeit

Experimentelle Daten haben gezeigt, dass Rasagilin zu einer Beeinträchtigung der Prolactinausschüttung und folglich zu einer Hemmung der Laktation führen kann.

Es ist nicht bekannt, ob Rasagilin in die Muttermilch übergeht. Bei Verabreichung von Rasagilin soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Rasagilin hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Die Patienten sollten vor der Bedienung gefährlicher Maschinen einschliesslich Motorfahrzeuge gewarnt werden, bis sie hinreichend sicher sind, dass Rasagilin sie nicht beeinträchtigt.

Patienten, die mit Rasagilin behandelt werden und Schläfrigkeit und/oder Episoden plötzlichen Einschlafens erfahren, müssen angewiesen werden, das Lenken eines Fahrzeuges zu unterlassen. Ausserdem müssen sie Tätigkeiten unterlassen, bei denen eine eingeschränkte Aufmerksamkeit sie selbst oder Andere einem Risiko ernsthafter Verletzungen oder Tod (z.B. beim Bedienen von Maschinen) aussetzen könnte, bis sie mit Rasagilin und anderen dopaminergen Therapien genügend Erfahrungen haben, um abschätzen zu können, ob es ihre kognitiven und/oder motorischen Fähigkeiten beeinträchtigt.

Wenn erhöhte Schläfrigkeit oder neue Episoden plötzlichen Einschlafens während Alltagsaktivitäten (z.B. beim Fernsehen, als Beifahrer in einem Auto, etc.) an irgendeinem Zeitpunkt der Behandlung auftreten, darf der Patient kein Fahrzeug lenken und keine potentiell gefährliche Tätigkeiten ausüben.

Patienten, die schon früher, vor der Verwendung von Rasagilin Schläfrigkeit und/oder plötzliches Einschlafen ohne Vorwarnung erfahren haben, dürfen kein Fahrzeug lenken, keine Maschinen bedienen und nicht in der Höhe arbeiten.

Patienten sollten davor gewarnt werden, dass es bei Kombination von Rasagilin mit Beruhigungsmitteln, Alkohol oder anderen das zentrale Nervensystem dämpfenden Arzneimitteln (z.B. Benzodiazepine, Antipsychotika, Antidepressiva) oder bei der gleichzeitigen Einnahme von Arzneimitteln, die den Plasmaspiegel von Rasagilin erhöhen (z.B. Ciprofloxacin), möglicherweise zu additiven Wirkungen kommen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen

Monotherapie

Die nachfolgende Liste umfasst unerwünschte Reaktionen, die in placebokontrollierten Studien mit höherer Inzidenz gegenüber Placebo bei Patienten mitgeteilt wurden, die 1 mg Rasagilin täglich erhielten (Rasagilin-Gruppe n= 149, Placebogruppe n= 151). In Klammern ist die Inzidenz der Nebenwirkung (%) unter Rasagilin bzw. Placebo angegeben.

Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit nachfolgenden Konventionen geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Grippe (4.7% vs. 0.7%).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Hautkarzinom (1.3% vs. 0.7%), wie Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Leukopenie (1.3% vs. 0%).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: allergische Reaktion (1.3% vs. 0.7%) wie saisonale Allergien und Urtikaria.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: verminderter Appetit (0.7% vs. 0%).

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression (5.4% vs. 2%), Halluzinationen (1.3% vs. 0.7%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14.1% vs. 11.9%).

Gelegentlich: apoplektischer Insult (0.7% vs. 0%).

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis (2.7% vs. 0.7%).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Schwindel (2.7% vs. 1.3%).

Herzerkrankungen

Häufig: Angina pectoris (1.3% vs. 0%).

Gelegentlich: Myokardinfarkt (0.7% vs. 0%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Rhinitis (3.4% vs. 0.7%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Blähungen (1.3% vs. 0%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Dermatitis (2% vs. 0%).

Gelegentlich: vesikulobullöser Ausschlag (0.7% vs. 0%).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelschmerzen (6.7% vs. 2.6%), Nackenschmerzen (2.7% vs. 0%), Arthritis (1.3% vs. 0.7%).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harndrang (1.3% vs. 0.7%).

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Fieber (2.7% vs. 1.3%), Unwohlsein (2.0% vs. 0%).

Kombinationstherapie

Die nachfolgende Liste umfasst Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten Studien mit einer höheren Inzidenz gegenüber Placebo bei Patienten mitgeteilt wurden, die 1 mg Rasagilin täglich erhielten (Rasagilin-Gruppe n= 380, Placebogruppe n= 388). In Klammern ist die Inzidenz der Nebenwirkung (%) unter Rasagilin bzw. unter Placebo angegeben.

Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit nachfolgenden Konventionen geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Hautmelanom (0.5% vs. 0.3%).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Verminderter Appetit (2.4% vs. 0.8%).

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Halluzinationen (2.9% vs. 2.1%), anomale Träume (2.1% vs. 0.8%).

Gelegentlich: Verwirrungszustände (0.8% vs. 0.5%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Dyskinesie (10.5% vs. 6.2%).

Häufig: Dystonie (2.4% vs. 0.8%), Karpaltunnelsyndrom (1.3% vs. 0%), Gleichgewichtsstörung (1.6% vs. 0.3%).

Gelegentlich: apoplektischer Insult (0.5% vs. 0.3%).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Angina pectoris (0.5% vs. 0%).

Gefässerkrankungen

Häufig: Orthostatische Hypotonie (3.9% vs. 0.8%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen (4.2% vs. 1.3%), Obstipation (4.2% vs. 2.1%), Übelkeit und Erbrechen (8.4% vs. 6.2%), Mundtrockenheit (3.4% vs. 1.8%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag (1.1% vs. 0.3%).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie (2.4% vs. 2.1%), Nackenschmerzen (1.3% vs. 0.5%).

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Gewichtsverlust (4.5% vs. 1.5%), Stürze (4.7% vs. 3.4%).

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Seit Markteinführung wurden bei Patienten, die gleichzeitig mit Antidepressiva/SNRI und Rasagilin behandelt wurden, Fälle eines Serotonin-Syndroms in Verbindung mit Agitation, Verwirrungszuständen, Rigidität, Pyrexie und Myoklonus berichtet.

In den klinischen Studien war die gleichzeitige Behandlung mit Fluoxetin oder Fluvoxamin und Rasagilin nicht gestattet. Folgende Antidepressiva und Dosierungen waren jedoch in den Studien erlaubt: Amitriptylin ≤50 mg/Tag, Trazodon ≤100 mg/Tag, Citalopram ≤20 mg/Tag, Sertralin ≤100 mg/Tag und Paroxetin ≤30 mg/Tag. Im Rahmen des klinischen Rasagilin-Programms, in dem 115 Patienten gleichzeitig mit Rasagilin und trizyklischen Antidepressiva behandelt wurden und 141 Patienten gleichzeitig Rasagilin und SSRI/SNRI erhielten, traten keine Fälle eines Serotonin-Syndroms auf.

Seit der Markteinführung wurden bei Patienten, die Rasagilin einnahmen, Fälle von erhöhtem Blutdruck berichtet, einschliesslich seltener Fälle hypertoner Krisen in Verbindung mit der Aufnahme einer unbekannten Menge tyraminreicher Nahrung.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von MAO-Hemmern mit Sympathomimetika ist über Wechselwirkungen berichtet worden.

Seit Markteinführung gab es einen Fall von erhöhtem Blutdruck bei einem Patienten, der den ophthalmischen Vasokonstriktor Tetrahydrozolinhydrochlorid anwendete während er Rasagilin einnahm.

Weitere schwere Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Rasagilin (andere Dosis bzw. in Studien ohne Placebokontrolle) mitgeteilt wurden, traten bei jeweils zwei Patienten auf: Zum einen eine Rhabdomyolyse, zum anderen eine inadäquate ADH-(antidiuretisches Hormon)-Sekretion (in beiden Fällen nach einem Sturz und längerer Immobilisierung). Die komplizierte Natur dieser Fälle erschwert eine Aussage über eine Rolle von Rasagilin bei der Pathogenese dieser Ereignisse.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Störungen der Impulskontrolle

Bei Patienten, die mit Dopaminagonisten behandelt werden und/oder unter dopaminergen Behandlungen sind, können Spielzwang, verstärkte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben und Kaufsucht, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten. Ein ähnliches Muster von Impulskontrollstörungen, einschliesslich zwanghaftem Verhalten, Zwangsgedanken und impulsivem Verhalten, wurde seit der Markteinführung mit Rasagilin berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Exzessive Tagesschläfrigkeit (EDS = Excessive Daytime Sleepiness) und Episoden plötzlichen Einschlafens (SOS = Sudden Sleep Onset)

Exzessive Tagesschläfrigkeit (Hypersomnie, Lethargie, Sedation, Schlafattacken, Schläfrigkeit und plötzliches Einschlafen) können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten und/oder anderen dopaminergen Therapien behandelt werden. Ein ähnliches Muster exzessiver Tagesschläfrigkeit wurde mit Rasagilin seit der Markteinführung beobachtet.

Fälle von Einschlafen während der Verrichtung von Alltagsaktivitäten bei Patienten, die mit Rasagilin oder einer anderen dopaminergen Therapie behandelt waren, wurden berichtet. Obwohl viele dieser Patienten Schläfrigkeit unter Rasagilin mit anderen dopaminergen Arzneimittel berichteten, nahmen einige Patienten keine Warnzeichen, wie exzessive Schläfrigkeit, wahr, und glaubten, dass sie unmittelbar vor dem Ereignis aufmerksam waren. Einige dieser Ereignisse wurden mehr als ein Jahr nach Beginn der Therapie berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Folgende Symptome traten nach einer Überdosierung von 3 mg bis 100 mg Rasagilin auf: Hypomanie, hypertone Krise und Serotonin-Syndrom.

Eine Überdosis kann mit einer signifikanten Hemmung sowohl von MAO-A als auch MAO-B verbunden sein. Im Rahmen einer Einzeldosis-Studie erhielten gesunde Probanden 20 mg Rasagilin täglich und in einer zehntägigen Studie erhielten gesunde Probanden 10 mg täglich. Die beobachteten Nebenwirkungen waren leichter oder mittelschwerer Natur und wiesen keinen Zusammenhang mit der Rasagilin-Behandlung auf. In einer Dosis-Eskalations-Studie an Patienten unter chronischer Levodopa-Therapie, die 10 mg Rasagilin täglich erhielten, wurden kardiovaskuläre Nebenwirkungen (einschliesslich Hypertonie und orthostatische Hypotonie) berichtet, die nach Absetzen der Behandlung abklangen. Diese Symptome können jenen ähneln, die unter nicht-selektiven MAO-Hemmern beobachtet werden.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosis sind die Patienten zu überwachen, und es ist eine entsprechende symptomatische und unterstützende Therapie einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N04BD02

Wirkungsmechanismus

Rasagilin bewirkt eine selektive, irreversible Hemmung der Monoaminoxidase-Typ-B (MAO-B).

Pharmakodynamik

Es wird angenommen, dass die Antiparkinson-Wirkung von Rasagilin teilweise auf seiner MAO-B-hemmenden Wirkung beruht, die zu einem Anstieg der extrazellulären Dopamin-Spiegel im Striatum führen kann. Der erhöhte Dopamin-Spiegel und die resultierende erhöhte dopaminerge Aktivität vermitteln wahrscheinlich die am Modell einer dopaminergen motorischen Dysfunktion beobachteten günstigen Wirkungen von Rasagilin.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Rasagilin wurde in drei Studien nachgewiesen: als Monotherapie in der Studie I und in der Kombinationstherapie mit Levodopa in den Studien II und III.

Monotherapie

In der Studie I wurden 404 Patienten randomisiert der Behandlung mit Rasagilin 1 mg täglich (134 Patienten), Rasagilin 2 mg täglich (132 Patienten) oder Placebo (138 Patienten) zugeteilt und 26 Wochen lang doppelblind behandelt.

In dieser Studie war der primäre Zielparameter für die Wirksamkeit die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Gesamtscores der Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS, Teile I-III). Der Unterschied zwischen der mittleren Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 26/Studienende (LOCF = Last Observation Carried Forward) war statistisch signifikant (für Rasagilin 1 mg im Vergleich zu Placebo –4.2, 95% CI [–5.7, –2.7]; p<0.0001; für Rasagilin 2 mg im Vergleich zu Placebo –3.6, 95% CI [–5.0, –2.1]; p <0.0001).

Kombinationstherapie mit Levodopa/Decarboxylasehemmer

In Studie II wurden 687 Patienten randomisiert den folgenden drei Behandlungsgruppen zugewiesen: Jeweils zusätzlich zu festgelegten Dosen von Levodopa/Decarboxylasehemmer erhielten die Patienten entweder Rasagilin 1 mg täglich (231 Patienten), Entacapon (ein Catechol-O-Methyltransferase-Hemmer [COMT]) 200 mg zu jeder Levodopa-Gabe (227 Patienten) oder Placebo (229 Patienten). Behandelt wurde doppelblind während 18 Wochen.

In Studie III wurden 472 Patienten, zusätzlich zu einer Levodopa/Decarboxylasehemmer-Therapie, randomisiert einer Behandlung mit entweder Rasagilin 0.5 mg täglich (164 Patienten) oder Rasagilin 1 mg täglich (149 Patienten) oder Placebo (159 Patienten) zugeordnet und 26 Wochen lang doppelblind behandelt.

In beiden Studien war der primäre Zielparameter für die Wirksamkeit die Veränderung der durchschnittlichen Anzahl Stunden, die während des Tages im «OFF»-Stadium verbracht wurden, zwischen Ausgangswert und Behandlungsperiode (ermittelt aus «24-Stunden»-Tagebüchern, die an jeweils 3 Tagen vor jeder Studienvisite ausgefüllt wurden).

In Studie II betrug die mittlere Differenz in Bezug auf die Anzahl Stunden, die im «OFF»-Stadium verbracht wurden für Rasagilin 1 mg, im Vergleich zu Placebo -0.78 h, 95% CI [–1.18, –0.39], p= 0.0001. Die durchschnittliche tägliche Gesamtabnahme der OFF-Zeit in der Entacapon-Gruppe (-0.80 h, 95% CI [–1.20, –0.41], p <0.0001) war derjenigen in der mit Rasagilin 1 mg behandelten Gruppe ähnlich. In Studie III betrug die mittlere Differenz für Rasagilin 1 mg im Vergleich zu Placebo –0.94 h, (95% CI [–1.36, –0.51], p <0.0001). Auch in der mit Rasagilin 0.5 mg behandelten Gruppe kam es zu einer statistisch signifikanten Besserung gegenüber Placebo, das Ausmass der Besserung war jedoch geringer (–0.49 h, 95% CI [–0.91, –0.08], p <0.0001).

Zu den sekundären Zielparametern für die Wirksamkeit zählten die Gesamtbeurteilung der Besserung durch den Studienarzt, die Activities of Daily Living (ADL)-Subskala im «OFF»-Stadium und das motorische UPDRS-Ergebnis in der ON-Phase. Rasagilin zeigte einen im Vergleich zu Placebo statistisch signifikanten Nutzen.

Pharmakokinetik

Absorption

Rasagilin wird rasch resorbiert und erreicht innerhalb von ca. 0.5 h maximale Plasmakonzentrationen (C_max). Die absolute Bioverfügbarkeit einer Rasagilin-Einzeldosis beträgt ca. 36%.

Nahrung hat keinen Einfluss auf die T_max von Rasagilin, wenn auch C_max und Exposition (AUC) um rund 60% bzw. 20% vermindert sind, wenn das Arzneimittel zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit eingenommen wird. Da die AUC nicht signifikant beeinflusst wird, kann Rasagilin mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis Rasagilin beträgt 243 Liter, was zeigt, dass Rasagilin eine weitaus höhere Gewebebindung als Plasmaproteinbindung aufweist. Nach einer oralen Einzeldosis von ¹⁴C-markiertem Rasagilin beträgt die Plasmaproteinbindung der Radioaktivität (inklusive Rasagilin und verwandtes Material) 12 Stunden nach Verabreichung ungefähr 60 bis 70%.

Metabolismus

Vor der Ausscheidung wird Rasagilin fast vollständig in der Leber metabolisiert. Der Stoffwechsel von Rasagilin verläuft über zwei Hauptwege: N-Dealkylierung und/oder Hydroxylierung, wobei 1-Aminoindan, 3-Hydroxy-N-propargyl-1-aminoindan und 3-Hydroxy-1-aminoindan entstehen. In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass beide Stoffwechselwege von Rasagilin vom Cytochrom-P450-System abhängig sind und CYP1A2 das hauptsächlich am Rasagilin-Metabolismus beteiligte Isoenzym ist. Des Weiteren wurde nachgewiesen, dass die Konjugation von Rasagilin und seinen Metaboliten ebenfalls ein wichtiger Eliminationsweg ist, wobei Glucuronide gebildet werden.

Elimination

Nach oraler Gabe von ¹⁴C-markiertem Rasagilin erfolgt die Elimination in erster Linie über den Harn (62.6%) und in zweiter Linie über die Faeces (21.8%); insgesamt wurden über einen Zeitraum von 38 Tagen 84.4% der Dosis wieder gefunden. Weniger als 1% Rasagilin wird unverändert über den Harn ausgeschieden.

Linearität/Nicht Linearität

Rasagilin zeigt im Bereich von 0.5–2 mg ein Dosis-lineares pharmakokinetisches Verhalten. Seine terminale Halbwertszeit beträgt 0.6–2 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion waren AUC und C_max um 80% bzw. 38% erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wiesen einen Anstieg der AUC und C_max um 568% bzw. 83% auf (siehe «Kontraindikationen»).

Nierenfunktionsstörungen

Die pharmakokinetischen Parameter von Rasagilin waren bei Patienten mit leicht (CLcr 50–80 ml/Min.) bzw. mittelschwer (CLcr 30–49 ml/Min.) eingeschränkter Nierenfunktion mit denjenigen von gesunden Personen vergleichbar.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität und Reproduktionstoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Mutagenität

Rasagilin wies in-vivo und in verschiedenen In-vitro-Testsystemen anhand von Bakterien oder Hepatozyten kein genotoxisches Potential auf. Bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung induzierte Rasagilin eine Zunahme von Chromosomenaberrationen bei Konzentrationen mit übermässiger Zytotoxizität, die unter klinischen Anwendungsbedingungen nicht erreichbar sind.

Karzinogenität

Rasagilin war bei Ratten bei einer systemischen Exposition, die dem 84- bis 339-fachen der erwarteten Plasmaexpositionen beim Menschen bei einer Dosierung von 1 mg/Tag entsprach, nicht karzinogen. Bei Mäusen wurden bei systemischen Expositionen, die dem 144- bis 213-fachen der erwarteten Plasmaexposition beim Menschen bei einer Dosierung von 1 mg/Tag entsprachen, erhöhte Inzidenzen kombinierter bronchiolärer/alveolärer Adenome und/oder Karzinome beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67221 (Swissmedic).

Packungen

Packungen zu 30 und 100 Tabletten (PVC/PVDC/Aluminium und OPA/Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterpackungen). [B]

Zulassungsinhaberin

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stand der Information

Juli 2019.

Interne Versionsnummer: 102